Người Trái Đất Arthur Dent được bạn mình, Ford Prefect – một người ngoài hành tinh chuyên nghiên cứu cho Bí kíp quá giang vào Ngân Hà, tác phẩm cung cấp thông tin về mọi hành tinh trong Ngân Hà – giải cứu ngay trước khi Trái Đất bị người Vog phá huỷ. Sau khi bị ném khỏi phi thuyền Vog mà họ xin quá giang, Arthur và Ford được tàu Trái Tim Vàng – phi thuyền của Zaphod Beeblebrox, anh họ xa của Ford và là Tổng thống Ngân Hà – giải cứu. Cả nhóm – Arthur, Ford, Zaphod, một con robot bị trầm cảm tên Marvin và một cô gái loài người tên Trillian – lên đường tìm kiếm hành tinh trong truyền thuyết Magrathea.

Ở Magrathea, họ được một ông già tên Slartibartfast dẫn vào trung tâm hành tinh. Tại đây, họ khám phá ra cách đây rất lâu, một chủng tộc gồm "các thực thể siêu thông minh xuyên chiều" đã tạo ra một siêu máy tính tên Nghĩ Sâu để xác định câu trả lời cho "Câu Hỏi Tối Thượng về Sự Sống, Vũ Trụ và Vạn Vật", và Nghĩ Sâu xác định là số 42. Nghĩ Sâu bảo những người tạo ra mình là câu trả lời này vô nghĩa vì họ vốn không biết "Câu Hỏi Tối Thượng" là gì, và đề nghị giúp họ thiết kế một máy tính còn vĩ đại hơn để xác định Câu Hỏi Tối Thượng. Chiếc máy tính này hoá ra chính là Trái Đất, vốn do người Magrathea chế tạo, và chỉ còn đúng năm phút nữa là hoàn thành nhiệm vụ đưa ra Câu Hỏi Tối Thượng thì bị người Vog phá huỷ mất. Hai con chuột của Trillian, thực ra thuộc nhóm những thực thể siêu thông minh nọ, bác bỏ ý tưởng tạo ra một Trái Đất mới để khởi động quá trình lại từ đầu và đề nghị mua não của Arthur với hy vọng trong đó có chứa câu hỏi. Khi anh từ chối, một trận chiến nổ ra. Zaphod cứu Arthur khỏi bị lấy não, cả năm người thoát khỏi Magrathea và quyết định đến Nhà hàng Ở Tận Cùng Vũ Trụ.